Θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα

Αρχική / Άρθρα / Ευρωκλινική Αθηνών / Θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα

Θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα.

Εδώ και πάρα πολλά χρόνια έχουμε πάψει να θεραπεύουμε τον Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ – Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC) με ένα και μοναδικό κυτταροτοξικό φάρμακο  (μονοθεραπεία). Είναι ευρέως γνωστό ήδη από τη δεκαετία το ‘90, ότι ο συνδυασμός δύο χημειοθεραπευτικών παραγόντων (διπλέτα) με βάση την πλατίνη (καρβοπλατίνη ή σισπλατίνη) είναι πιο αποτελεσματικός –όσον αφορά τη συνολική επιβίωση των ασθενών- συγκριτικά με τη μονοθεραπεία1.

Επιπλέον, εδώ και αρκετά χρόνια έχουμε πάψει να προσεγγίζουμε θεραπευτικά τον ΜΜΚΠ με μοναδικό κριτήριο τον ιστολογικό του τύπο –αδενοκαρκίνωμα και πλακώδες καρκίνωμα (Εικόνα 1). Η πρόοδος που έχει επιτευχθεί, όσον αφορά στην καλύτερη κατανόηση της μοριακής βιολογίας του καρκίνου έχει οδηγήσει στην ανεύρεση νέων αποτελεσματικών μοριακών φαρμάκων (Στοχευμένη Θεραπεία, ΣΘ – Targeted Therapies), τα οποία στοχεύουν-αναστέλλουν συγκεκριμένα ενδοκυττάρια μονοπάτια, που οδηγούν σε καρκινογένεση2. Οι οδηγές μεταλλάξεις (driver mutations), που έχουν χαρακτηριστεί μέχρι τώρα στον καρκίνο του πνεύμονα -πολύ περισσότερες, δε, στο αδενοκαρκίνωμα συγκριτικά με το πλακώδες καρκίνωμα- αποτέλεσαν «εύφορο έδαφος» για στόχευση και παραγωγή νέων  μορίων στη θεραπεία του.

Έτσι, είναι εγκεκριμένα και χορηγούνται ευρέως πλέον μικρομοριακοί αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) με ενδοκυττάρια δράση, όπως τα Gefitinib, Erlotinib και Afatinib3, σε ασθενείς με μεταλλαγμένο EGFR. Πρόσφατα συγκρίθηκε το νέας γενιάς Afatinib με το παλαιότερο Gefitinib στα πλαίσια θεραπείας 1ης γραμμής του ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙΒ/ΙV, με πολύ καλά αποτελέσματα (LUX-Lung7 trial). Επίσης, ήδη από το 2009 νέο όπλο στη φαρέτρα των φαρμάκων για την αντιμετώπιση του τοπικά προχωρημένου, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικού ΜΜΚΠ αποτέλεσε και το μονοκλωνικό αντίσωμα με εξωκυττάρια αυτή τη φορά δράση έναντι και πάλι του EGFR, το γνωστό Cetuximab (βάσει των αποτελεσμάτων δύο μεγάλων κλινικών μελετών: FLEX trial και BMW 099)4. Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον για τα μονοκλωνικά αντισώματα αναθερμάνθηκε και έτσι καταλήξαμε στην έγκριση ενός νέου παράγοντα το Δεκέμβριο 2015, του αντισώματος Necitumumab στη θεραπεία 1ης γραμμής του ΜΜΚΠ αποκλειστικά πλακώδους ιστολογικού τύπου μαζί με χημειοθεραπεία (SQUIRE trial)5.

Στον ΜΜΚΠ, το RAF-RAS-MEK αποτελεί μεν πολύ σημαντικό ενδοκυττάριο μονοπάτι μεταγωγής πολλαπλών σημάτων, που καταλήγουν σε ογκογένεση (δεδομένου ότι οι μεταλλάξεις του KRAS σχετίζονται με τη χρήση καπνού), είναι όμως ίσως το δυσκολότερο στη στόχευση, για ποικίλους λόγους. Παρ΄όλα αυτά, ο νέος παράγοντας Selumetinib (ΜΕΚ1/2 αναστολέας), σε πρόσφατη φάσεως ΙΙ κλινική μελέτη συγκρίθηκε με την «κλασική» Δοσεταξέλη (φάρμακο που είναι εγκεκριμένο εδώ και πολλά χρόνια για τη θεραπεία 2ης γραμμής, και όχι μόνο, του ΜΜΚΠ) με ενθαρρυντικά αποτελέσματα, τόσο όσον αφορά τη διάμεση επιβίωση των ασθενών όσο και την επιβίωση μέχρι την επιδείνωση της νόσου:  9,4 μήνες έναντι 5,2 μηνών, και 5,3 μήνες έναντι 2,1 μηνών, αντίστοιχα6. Τα θετικά αυτά αποτελέσματα αναμένουμε να επικυρωθούν αισίως και από μελέτη φάσεως ΙΙΙ, που βρίσκεται ήδη σε εξέλιξη. Ένας ακόμα αναστολέας ΜΕΚ1/2, ο γνωστός παράγοντας από τη θεραπεία του ανεγχείρητου μελανώματος, Trametinib μελετήθηκε σε φάσεως ΙΙ trial ως μονοθεραπεία 2ης γραμμής σε KRAS-μεταλαγμένο ΜΜΚΠ, αλλά και σε συνδυασμό με το επίσης γνωστό από το μελάνωμα Dabrafenib (BRAF αναστολέας) σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, που έφεραν τη V600E μετάλλαξη7. Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό των φαρμάκων παρατηρήθηκαν ποσοστά ανταπόκρισης 88% και διάμεση επιβίωση 63%, σε αντίθεση με την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με Dabrafenib, στην οποία τα ποσοστά αυτά ήταν στατιστικά μικρότερα: 56% και 33%, αντίστοιχα.

Ο ρόλος της αντι-αγγειογένεσης στη θεραπεία του  ΜΜΚΠ είναι γνωστός από δεκαετίας. Ο πρώτος αντι-αγγειογενετικός παράγοντας που έλαβε έγκριση για τη θεραπεία του ΜΜΚΠ-αδενικού τύπου σε συνδυασμό με διπλέτα χημειοθεραπευτικών φαρμάκων ήταν το Bevacizumab (Avastin, E4599 trial, 2006)8. Πρόσφατα, δύο νέοι αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες έλαβαν έγκριση και πήραν τη θέση τους στο οπλοστάσιό μας έναντι του ΜΜΚΠ: το Nintedanib (μικρομοριακός αναστολέας) και το Ramucirumab (μονοκλωνικό αντίσωμα), αμφότερα και πάλι σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία 2ης γραμμής, επί υποτροπής ή επιδείνωσης της νόσου μετά από θεραπεία με πλατινούχο διπλέτα: το πρώτο εγκρίθηκε αποκλειστικά για τα μη-πλακώδη καρκινώματα, ενώ το δεύτερο για πλακώδη και για αδενοκαρκινώματα πνεύμονα9,10.

Είναι προφανές ότι η χημειοθεραπεία «δεν έχει παραδώσει τα σκήπτρα», ακόμα και στον 21ο αιώνα, που η Ανοσολογία του Καρκίνου κερδίζει καθημερινά έδαφος, τόσο σε ερευνητικό όσο και σε κλινικό επίπεδο. Ένα μικρό μεν, όχι όμως αμελητέο ποσοστό ασθενών με ΜΜΚΠ θα ωφεληθεί από τη χορήγηση μόνον ανοσοθεραπείας, με εξαιρετικά για την Ογκολογία αποτελέσματα επιβίωσης. Η καλύτερη κατανόηση των μοριακών μεταβολών του καρκίνου και επομένως ο διαχωρισμός των ομάδων εκείνων των ασθενών, που θα ωφεληθούν περισσότερο, με βάση προβλεπτικούς και προγνωστικούς δείκτες, οι οποίοι βρίσκονται ακόμα υπό διερεύνηση, θα μας οδηγήσει σταδιακά στην αποτελεσματική και ιδανική προσέγγιση του ΜΜΚΠ, με τελικό στόχο να μετατραπεί ο τελευταίος σε μία ‘χρόνια νόσο’.

  • Share This