Ο καρκίνος του πνεύμονα και η ανάγκη μοριακής ανάλυσης

Ο Καρκίνος του Πνεύμονα (ΚΠ) συνεχίζει να αποτελεί τη σημαντικότερη αιτία θανάτου από συμπαγή νεοπλάσματα και στα δύο φύλα: το 2022 είχαν καταγραφεί 1.8 εκατομμύρια θάνατοι από ΚΠ παγκοσμίως. Την τελευταία δεκαετία παρατηρείται τεράστια πρόοδος στην κατανόηση των ενδοκυττάριων μοριακών μονοπατιών, τα οποία οδηγούν στην καρκινογένεση, γι’ αυτό το λόγο πλέον η θεραπευτική προσέγγιση κάθε ασθενούς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) απαιτείται να περιλαμβάνει τη μοριακή ανάλυση του νεοπλάσματος, η οποία δυνητικά μπορεί να οδηγήσει στην έγκαιρη ανίχνευση πιθανών οδηγών – μεταλλάξεων (driver mutations) ή άλλων ‘γονιδιακών αλλαγών’ (EGFR, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, HER2, NTRK, MET, RET, PD-1, PD-L1), πολλές από τις οποίες σήμερα τις στοχεύουμε με νέους παράγοντες – φάρμακα. Μέχρι πρότινος, μπορούσαμε να ανιχνεύσουμε τις προαναφερθείσες μεταλλαγές μόνον από την ιστική βιοψία, όταν ο ιστός όμως δεν ήταν επαρκής και εφόσον φυσικά η βλάβη ήταν προσπελάσιμη, μοναδική λύση αποτελούσε η επανάληψη της βιοψίας (rebiopsy), τεχνική άκρως επεμβατική με πιθανές επιπλοκές.

Τι είναι η υγρή βιοψία

Η υγρή βιοψία (Liquid biopsy) -σε αντίθεση με την παραδοσιακή βιοψία ιστού- είναι μία λιγότερο επεμβατική και φθηνότερη τεχνική, που επιτρέπει να «διαβάσουμε» το μοριακό προφίλ κάθε όγκου: αναλύει γενετικό υλικό σε βιολογικά υγρά, όπως το αίμα-πλάσμα, το σάλιο ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μας επιτρέπει να ανιχνεύσουμε και αναλύσουμε τυχόν κυκλοφορούντα ελεύθερα τμήματα του καρκινικού ιστού (circulating tumor DNA, ctDNA ή cell-free circulating tumor DNA, cfDNA) ή και τα ίδια τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (Circulating Tumor Cells, CTCs), που απελευθερώνονται από τον όγκο στην κυκλοφορία του ασθενούς, συνήθως με την μέθοδο του Next Generation Sequencing (NGS). Άλλες μεταβλητές, που ακόμα βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο είναι τα επίπεδα των μορίων του RNA που διαχέονται στην κυκλοφορία από τον όγκο (circulating tumor RNA, ctRNA), πρωτεϊνες – βιοδείκτες στο πλάσμα των ασθενών (Plasma Protein Biomarkers, PPB), παράγοντες από το μικροπεριβάλλον του όγκου (κύτταρα ανοσοποιητικού συστήματος, στρωματικά κύτταρα, μικρά αγγεία).

Υγρή βιοψία και μη επεμβατική διάγνωση στον καρκίνο του πνεύμονα

1. Μη Επεμβατική Διάγνωση: ειδικά στον ΜΜΚΠ, ένα νεόπλασμα με χαρακτηριστική ετερογένεια, το πλεονέκτημα της υγρής βιοψίας να ανιχνεύει την ετερογένεια του όγκου και τους πιθανούς πολλαπλούς γενετικούς κλώνους αυτού, βρίσκει την απόλυτη εφαρμογή του: μία από τις πρώτες εφαρμογές της υγρής βιοψίας στον ΚΠ ήταν και η ανίχνευση των μεταλλάξεων του Υποδοχέα του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (Epidermic Growth Factor Receptor, EGFR). Σε μία συστηματική ανασκόπηση 40 κλινικών μελετών με περίπου 6.000 ασθενείς που αξιολογήθηκε η διαγνωστική ακρίβεια του ctDNA για την ανίχνευση μεταλλάξεων του EGFR, η ευαισθησία της μεθόδου ήταν 68% και η ειδικότητα 98%, γεγονός που σημαίνει ότι επί αρνητικού ctDNA πρέπει πάντα να γίνεται επιβεβαίωση και με συμβατική βιοψία ιστού. Τέλος, και πάλι σε μία άλλη, πρόσφατα δημοσιευμένη μετανάλυση, η ανίχνευση της μετάλλαξης του KRAS βρέθηκε να έχει ευαισθησία 71% και ειδικότητα 93%.

Ανίχνευση και αξιολόγηση μεταλλάξεων αντίστασης

2. Ανίχνευση – αξιολόγηση Μεταλλάξεων Αντίστασης: με την υγρή βιοψία μπορούν να αποκαλυφθούν και νέες, άγνωστες αρχικά μεταλλάξεις, οι οποίες να ευθύνονται για την αντίσταση στη χορηγούμενη θεραπεία (όπως, για παράδειγμα η Τ790Μ σε EGFR θετικούς όγκους) και άρα τη μη ανταπόκριση του όγκου. Στον ΜΜΚΠ, η αντοχή στη χημειοθεραπεία, αλλά και στη νεότερη ανοσοθεραπεία οφείλεται σε πολλούς παράγοντες-μηχανισμούς και αποτελεί συχνότατο πρόβλημα, με το οποίο ο κλινικός Ογκολόγος έρχεται σε επαφή στην καθημερινή του πρακτική, και καλείται να το λύσει με τον πιο αποτελεσματικό τρόπο, προς όφελος του ασθενούς. Η αξία της υγρής βιοψίας στο συγκεκριμένο θέμα μειώνεται και δεν χρησιμοποιείται στις περιπτώσεις ALK ή ROS1 θετικών όγκων, όπως και για την ποσοτική ανίχνευση έκφρασης του δείκτη PD-L1/ΤΜΒ.

Αξιολόγηση ανταπόκρισης στη θεραπεία και έγκαιρη ανίχνευση υπολειπόμενης νόσου

3. Αξιολόγηση Ανταπόκρισης στη Θεραπεία – Έγκαιρη ανίχνευση υπολειπόμενης νόσου: σε μία προοπτική κλινική μελέτη φάνηκε ότι τα επίπεδα του ctDNA – γενετικού προφίλ του όγκου, μετά από θεραπευτικό χειρουργείο ασθενών με ΜΜΚΠ, ανιχνεύθηκαν σε ποσοστό 72% σε ένα διάμεσο διάστημα 5.3 μηνών, πριν να αποδειχθεί απεικονιστικά η υποτροπή του καρκίνου. Στις περιπτώσεις, δε, των στοχευουσών θεραπειών, σε μία αναδρομική μετανάλυση δύο φάσεως ΙΙΙ κλινικών μελετών (AURA3 & FLAURA) μετρήθηκε η μετάλλαξη EGFR στο πλάσμα αρχικά και κατόπιν στις εβδομάδες 3 και 6: οι ασθενείς των οποίων τα επίπεδα ήταν μη ανιχνεύσιμα αρχικά, υποτροπίασαν πολύ αργότερα συγκριτικά με εκείνους των οποίων τα επίπεδα στο πλάσμα ήταν αρχικά ανιχνεύσιμα. Κατευθυντήριες οδηγίες του ESMO παγκοσμίως για τη χρήση της υγρής βιοψίας στην καθημερινή πράξη είναι δημοσιευμένα και διαθέσιμα για τους κλινικούς ιατρούς: η ανάλυση του ctDNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση όλων των κλινικά χρήσιμων γονιδιακών αλλαγών – μεταλλάξεων του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα, όπως των EGFR, ALK/ROS1, RET, METεξώνιου14, BRAF, NTRK1-3 και HER2.

Υγρή βιοψία και Τεχνητή Νοημοσύνη: το μέλλον στην Ογκολογία

4. Υγρή βιοψία και Τεχνητή Νοημοσύνη: το πεδίο της υγρής βιοψίας και των μεταλλάξεων, ειδικά στον ΜΜΚΠ, είναι ευρύ και πολυεπίπεδο, αλλά ταυτόχρονα προσχηματίζει σταδιακά και το μέλλον στην Ογκολογία. Ο συνδυασμός της υγρής βιοψίας και της Τεχνητής Νοημοσύνης (ΤΝ) παρουσιάζει ήδη νέες ευκαιρίες για έγκαιρη ανίχνευση, παρακολούθηση της εξέλιξης του καρκίνου, και δημιουργία αποτελεσματικού πλάνου θεραπευτικής προσέγγισης. Η ΤΝ μπορεί να χρησιμοποιήσει και εκμεταλλευτεί τεράστιες βάσεις κλινικών, εργαστηριακών, απεικονιστικών και παθολογοανατομικών δεδομένων (Large Databases), και μέσω του NGS να οδηγήσει στην ανεύρεση ιδανικών βιοδεικτών, στην έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου, στην επιλογή των υποψηφίων ασθενών που θα ωφεληθούν από την ανοσοθεραπεία, βελτιώνοντας παράλληλα τη διαγνωστική ακρίβεια. Και όλα αυτά, ενώ έχει ήδη φανεί η ανάγκη για ακόμα περισσότερες κλινικές μελέτες και μείωση των αρνητικών χαρακτηριστικών και των περιορισμών της υγρής βιοψίας (πολλαπλές πλατφόρμες, εξισορρόπηση διαφορετικών μεθόδων, μη συγκρίσιμες κλινικές μελέτες, τεράστιο οικονομικό κόστος, ποσοστά ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων).