Ο καρκίνος του πνεύμονα (ΚΠ) αποτελεί την πρωτεύουσα αιτία θνησιμότητας παγκοσμίως. Παρά την πρόοδο που έχει καταγραφεί, η 5ετής επιβίωση των ασθενών με τοπικά προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ) παραμένει στα ίδια επίπεδα (5-10%) των τελευταίων δεκαετιών, κυρίως επειδή ο ΜΜΚΠ ουσιαστικά εμφανίζει αξιόλογη ετερογένεια, αντιπροσωπεύοντας μία ομάδα από νοσολογικές οντότητες με ξεχωριστό μοριακό profile και διαφορετική ευαισθησία στις εγκεκριμένες θεραπείες. Η δράση των γνωστών κυτταροτοξικών παραγόντων εδώ και αρκετό καιρό έχει φτάσει σε θεραπευτικό plateau αποτελεσματικότητας, γεγονός το οποίο σε συνδυασμό με τις θεαματικές εξελίξεις στη μεταφραστική έρευνα (translational research), τη μοριακή βιολογία του καρκίνου (tumor molecular profile) και την ανακάλυψη «οδηγών» ογκογενετικών μεταλλάξεων (driver mutations) οδήγησαν στην ανάδειξη νέων στοχευτικών φαρμάκων.

Εξατομικευμένη θεραπεία

Πλέον, η θεραπεία του ΜΜΚΠ δεν είναι ενιαία για όλους τους ασθενείς, αλλά ακολουθείται η κατεύθυνση της εξατομικευμένης προσέγγισης, που βασίζεται στη στόχευση συγκεκριμένων ενεργοποιημένων μοριακών μονοπατιών του κάθε όγκου (Tailored medicine – Targeted therapies).

ΚΠ και EGFR μονοπάτι

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) ανήκει στην οικογένεια των ErbB (ή HER) υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης και αποτελεί βασικό κρίκο στην ενεργοποίηση ενδοκυττάριων μονοπατιών (RAS-RAF-MEK και PI3K-AKT-mTOR) και μετάδοση σημάτων με αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την αγγειογένεση, τη μετάσταση και την αναστολή της απόπτωσης του καρκινικού κυττάρου.
Οι μεταλλάξεις του EGFR πιο συχνά λαμβάνουν χώρα με έλλειψη του εξωνίου 19 και αντικατάσταση του L858R του εξωνίου 21 και είναι παρούσες στο 15% των βόρειων αμερικανών και δυτικοευρωπαίων, ενώ το ποσοστό ξεπερνάει το 50% των ασιατών που δεν κάπνισαν ποτέ με ιστολογία αδενοκαρκινώματος.

Η IPASS αποτέλεσε την πρώτη μελέτη, που φανέρωσε την υπεροχή του Gefitinib, ενός μικρομοριακού αναστολέα του EGFR, έναντι της μέχρι πρότινος καθιερωμένης κυτταροτοξικής θεραπείας βασισμένης στην πλατίνα σε ασθενείς με ΜΜΚΠ και μεταλλάξεις του EGFR. Επιπλέον, το όφελος από τη χρήση μικρομοριακών αναστολέων σε ασθενείς με EGFR μεταλλάξεις επιβεβαιώθηκε από έξι τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ, που διερεύνησαν το ρόλο των Gefitinib, Erlotinib και Afatinib, παραγόντων εγκεκριμένων πλέον ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο – μεταστατικό ΜΜΚΠ, που φέρουν μεταλλάξεις του EGFR.
Δυστυχώς, παρά τα θεαματικά ποσοστά αρχικής ανταπόκρισης σε αυτά τα φάρμακα (60-70%), η πλειοψηφία των ασθενών θα υποτροπιάσει σε διάστημα 9 – 14 μηνών.

Τρεις κύριοι μηχανισμοί επίκτητης αντίστασης (acquired resistance) στη θεραπεία με μικρομοριακούς αναστολείς έχουν προταθεί:

1. ανάπτυξη δευτερογενών μεταλλάξεων του EGFR, με κύριο αντιπρόσωπο την T790M σημειακή μετάλλαξη (point mutation) (εξώνιο 20, 50-60%)
2. ενεργοποίηση παράλληλων ενδοκυττάριων μονοπατιών μεταγωγής σημάτων (bypassing signaling pathways), όπως η ενίσχυση του MET ογκογονιδίου (5-22%), η ενίσχυση του HER2 (12-13%), οι μεταλλάξεις των γονιδίων PIK3, BRAF, η απώλεια έκφρασης του PTEN
3. αλλαγή φαινότυπου νεοπλάσματος, όπως η μετάπτωση του μη μικροκυτταρικού τύπου σε μικροκυτταρικό ή του επιθηλιακού στοιχείου σε μεσεγχυματογενές – σάρκωμα

Παρά το ότι οι πρόσφατες, ανανεωμένες οδηγίες του NCCN προτείνουν τη χορήγηση χημειοθεραπείας μετά από πρόοδο νόσου σε θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από προοπτικές μελέτες ικανά να απαντήσουν ολοκληρωτικά σε αυτό το ερώτημα. Αναφέρεται χαρακτηριστικά ότι εάν ο ασθενής παρουσιάσει ολιγομεταστατική νόσο και παραμένει ασυμπτωματικός, τότε μάλλον ωφελείται από τη συνέχιση της αγωγής με μικρομοριακό αναστολέα, ενώ μπορεί παράλληλα να προστεθεί και τοπική αγωγή που δύναται να βελτιώσει τυχόν συμπτώματα (ακτινοθεραπεία σε περίπτωση εγκεφαλικής μετάστασης).

Νεότεροι μικρομοριακοί αναστολείς

Νεώτεροι μικρομοριακοί αναστολείς, που ερευνώνται σε μελέτες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ όταν αναπτύσσεται αντίσταση σε θεραπεία με Gefitinib ή Erlotinib είναι οι παρακάτω:

• 2ης γενιάς αναστολείς, όπως Afatinib, Dacomitinib, Neratinib
• Συνδυασμός Afatinib και Cetuximab
• 3ης γενιάς αναστολείς, όπως οι παράγοντες AZD9291 και CO-1686 (Rociletinib), οι οποίοι σε ongoing μελέτες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ (AURA 1,2,3 programme και TIGER 1,2,3, αντίστοιχα) εμφανίζουν ενθαρρυντικά ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης και ελέγχου της νόσου (58-64% και 80-96%, αντίστοιχα)
• Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, όπως το Bevacizumab, με μάλλον απογοητευτικά αποτελέσματα
• Αναστολείς του c-MET (Onartuzumab, Ficlatuzumab, Tivantinib, Cabozantinib)
• Programmed Death protein (PD-1) – αναστολείς (Nivolumab)

Ένας πιθανός λόγος για τον οποίο δεν έχουν ανευρεθεί ακόμα αποτελεσματικοί θεραπευτικοί συνδυασμοί είναι ότι δεν υπάρχουν πολλές κλινικές μελέτες, που να απευθύνονται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη αντίσταση στους μικρομοριακούς αναστολείς. Γι’ αυτό και η βιοψία (rebiopsy) μετά από χορήγηση μικρομοριακών αναστολέων του EGFR και μετά από υποτροπή είναι απαραίτητη προκειμένου να αναπτυχθούν αποτελεσματικές νέες θεραπευτικές στρατηγικές σε ασθενείς με αντίσταση στους EGFR TKIs.

ΚΠ και ALK μονοπάτι

Οι ανακατατάξεις του γονιδίου ALK (κινάση αναπλαστικού λεμφώματος) έχουν πρόσφατα χαρακτηρισθεί στον ΜΜΚΠ. Οι πιο συχνές ανακατατάξεις προέρχονται από μία αναστροφή στο μικρό σκέλος του χρωμοσώματος 2 που δημιουργεί ένα υβρίδιο μεταξύ του 5′ άκρου του γονιδίου EML4 και του 3′ άκρου του γονιδίου ALK στο χρωμόσωμα 2p23. Παρόλο που οι γονιδιακές ανακατατάξεις του ALK επηρεάζουν μόνο το 4% του ΚΠ είναι πιο συχνές σε αδενοκαρκινώματα και συνήθως φαίνεται να αλληλοαναιρούνται με μεταλλάξεις του EGFR και KRAS.

Η στοχευτική θεραπεία με αναστολείς τυροσινικών κινασών έναντι του EGFR δεν ωφελούν ασθενείς με ανακατατάξεις του ALK, αλλά αυτοί μπορεί να ωφεληθούν από το Grizotinib, τον πρώτο αντι-ALK αναστολέα τυροσινικών κινασών εγκεκριμένο από τον FDA, που ενδείκνυται για τη θεραπεία τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού ΜΜΚΠ. Οι μελέτες PROFILE 1007 και 1014 έδειξαν σαφές κλινικό όφελος στο σκέλος της θεραπείας με Crizotinib έναντι χημειοθεραπείας σε ALK+ ασθενείς, με επιβίωση ελεύθερης υποτροπής 7,7 μηνών έναντι 3 μηνών και ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης 60% έναντι μόλις 20% στη χημειοθεραπεία.

Παρ’ όλα αυτά και σε αυτή την περίπτωση αναπτύσσεται αντίσταση στη θεραπεία με το Crizotinib, εξαιτίας κυρίως 3 μηχανισμών:

1. Δευτερογενείς μεταλλάξεις της ALK κινάσης (L1196, C1156Y)
2. Ενίσχυση του ALK γονιδίου (Copy Number Gain, CNG)
3. Ενεργοποίηση άλλων ογκογενετικών μονοπατιών μέσω μεταλλάξεων των EGFR, KRAS, cKIT.

Στις περιπτώσεις αντίστασης στη θεραπεία με Crizotinib έχουν αναπτυχθεί και ερευνώνται νεώτεροι μικρομοριακοί αναστολείς έναντι των νέων μεταλλάξεων. Ο 2ης γενεάς αναστολέας Ceritinib (LDK378) έχει ήδη λάβει έγκριση από τον FDA (2014) για θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν Crizotinib και υποτροπίασαν, δείχνοντας ποσοστά ανταπόκρισης 55% και διάμεση διάρκεια απάντησης στη θεραπεία 7,4 μηνών. Δύο μελέτες φάσεως ΙΙ και άλλες δύο φάσεως ΙΙΙ, που συγκρίνουν το Ceritinib έναντι χημειοθεραπείας σε προθεραπευμένους, αλλά και ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ALK+ ασθενείς συνεχίζονται.

Ένας δεύτερος νέος αναστολέας, το Alectinib έχει λάβει έγκριση μόνο στην Ιαπωνία (2013) για θεραπεία μετά από υποτροπή στο Crizotinib, ενώ συνεχίζεται επίσης μία μεγάλη μελέτη φάσεως ΙΙΙ (ALEX), στην οποία συγκρίνονται οι δύο αναστολείς (Crizotinib και Alectinib) ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Παρόν και μέλλον της νόσου

Η ανακάλυψη των μεταλλάξεων του EGFR και της διαμετάθεσης του ALK άλλαξαν το σκηνικό της θεραπευτικής προσέγγισης του ΜΜΚΠ με τους νέους πρωταγωνιστές, τους μικρομοριακούς αναστολείς των τυροσινικών κινασών (Erlotinib, Gefitinib, Crizotinib), προσδίδοντας σαφές κλινικό όφελος στα στάδια του ανεγχείρητου, τοπικά προχωρημένου και μεταστατικού ΜΜΚΠ. Πολλές μελέτες που βρίσκονται ήδη εν εξελίξει ερευνούν το πιθανό όφελος από τη χορήγηση αυτών των παραγόντων και στα πλαίσια της εισαγωγικής (neo-adjuvant, προεγχειρητικής) και επικουρικής (adjuvant, μετεγχειρητικής) θεραπείας ή ακόμα και της θεραπείας συντήρησης (consolidation).

Κατανοώντας τους μοριακούς μηχανισμούς του ΜΜΚΠ θα μπορέσουμε να οδηγηθούμε σε αποτελεσματικότερη επιλογή της θεραπείας, αφού οι διαφορετικοί μοριακοί υπότυποι μπορεί να μοιράζονται κοινά κλινικά χαρακτηριστικά, αλλά ανταποκρίνονται με διαφορετικό τρόπο στη θεραπεία. Η σημαντική πρόοδος στην ανάπτυξη νέων μικρομοριακών παραγόντων υποσκιάζεται ακόμα από το αναπόφευκτο φαινόμενο της ανάπτυξης αντίστασης στη θεραπεία.
Το μέλλον της έρευνας στην Ογκολογία βασίζεται στην ανακάλυψη περισσοτέρων γονιδιακών αλλαγών και κατά συνέπεια και νέων φαρμακευτικών στόχων με τη βοήθεια του next generation sequencing (NGS).