Ανοσοθεραπεία μόνη της ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία; Νεότερα δεδομένα και προβληματισμοί. Σύγχρονος αλγόριθμος θεραπευτικής αντιμετώπισης.

Αρκετές πρόσφατες κλινικές μελέτες σχετικά με τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού Μη-Μικροκυτταρικού Καρκίνου του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) έχουν ήδη δείξει σημαντικό όφελος στην επιβίωση με τη χορήγηση συνδυασμού ανοσοθεραπευτικών παραγόντων (αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος ή checkpoint inhibitors, CI) με την κλασική χημειοθεραπεία (ΧΜΘ).  Ωστόσο, ερωτήματα παραμένουν αναφορικά με το αν παρόμοιοι συνδυασμοί ΧΜΘ και CI θα πρέπει να αποτελέσουν την ιδανική  θεραπεία εκλογής, για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΜΜΚΠ σταδίου IV.

Τόσο η ανοσοθεραπεία με τους αναστολείς σημειακού ελέγχου (CI)  μόνη της, όσο και ο συνδυασμός ανοσο-χημειοθεραπείας αποτελούν παγκοσμίως εγκεκριμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις (standards of care) στις περιπτώσεις ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ: ειδικά, στην ομάδα των ασθενών εκείνων που φέρουν υψηλά επίπεδα της έκφρασης της πρωτεϊνης PD-L1, οι δείκτες επιβίωσης είναι πραγματικά εξαιρετικά ενθαρρυντικοί μετά από θεραπεία με συνδυασμό ΧΜΘ και CI, παρά την ήπια αυξημένη τοξικότητα με το συνδυασμό. Το μόνο που απομένει ακόμα να απαντήσουμε είναι το κατά πόσο αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα των συνδυασμών είναι όντως καλύτερα συγκριτικά με τις μονοθεραπείες. Και τούτο, γιατί υπάρχει μερίδα ογκολόγων που θεωρεί ότι η αυξημένη τοξικότητα από τη χορήγηση πολλών φαρμάκων ταυτόχρονα στερεί τον ασθενή από το να βιώσει όλα τα πραγματικά οφέλη της αποτελεσματικής θεραπείας του, ενώ από την άλλη, έτερη ομάδα πιστεύει πως χορηγώντας από την αρχή (‘using all the best drugs upfront’) όλα τα εγκεκριμένα και αποτελεσματικά ‘όπλα’ που διαθέτουμε σε συνδυασμό, επιτυγχάνει σαφώς το βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα για τον ασθενή, δεδομένου, δε, ότι και ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με μεταστατικό ΜΜΚΠ (40-60%) δεν καταφέρνει  να λάβει θεραπεία 2^ης γραμμής, λόγω της επιβαρυμένης κλινικής κατάστασης και νοσηρότητας.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ  KEYNOTE

Στη φάσεως ΙΙΙ μελέτη KEYNOTE-024, 300 ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ και με έκφραση του PD-L1>50% τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μονο(ανοσο)θεραπεία με έναν αναστολέα σημειακού ελέγχου (Pembrolizumab) ή διπλέτα κλασικής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη. Τα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία με Pembrolizumab ήταν στατιστικά σημαντικά και εντυπωσιακά: 45.5%, ενώ η διάμεση επιβίωση έφτασε τους 30.0 μήνες (Hazard Ratio, HR=0.63, p=.002).

Ωστόσο, τα πιο πρόσφατα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν από τη μελέτη KEYNOTE-042, η οποία συμπεριέλαβε 1.272 ασθενείς με ΜΜΚΠ και έκφαρση PD-L1>1% ήταν λιγότερο ενθαρρυντικά: στην ομάδα των ασθενών με PD-L1>50%, το ποσοστό ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία δεν ξεπέρασε το 39.5%, η διάμεση επιβίωση τους 20 μήνες (HR=0.69) και η διάμεση μέχρι την υποτροπή επιβίωση (Progression-Free Survival, PFS) τους 7.1 μήνες, ποσοστά ΜΗ στατιστικά σημαντικά σε σύγκριση με εκείνα του σκέλους των ασθενών που έλαβαν μόνο ΧΜΘ. Σε αντίθεση με τα παραπάνω δεδομένα, όταν συνδυάστηκαν οι αναστολείς των σημείων ελέγχου (CI) δηλαδη η ανοσοθεραπεία, με τη χημειοθεραπεία, όπως έγινε στα πλαίσια των μελετών KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 (ΧΜΘ με Pembrolizumab), αλλά και IMPower150 (ΧΜΘ με Atezolizumab ΚΑΙ με αντι-αγγειογενετικό παράγοντα: Bevacizumab), παρατηρήθηκαν σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης στην 1^η γραμμή θεραπείας (48%, 56% και 63%, αντίστοιχα), καθώς και διάμεση επιβίωση μέχρι την υποτροπή (PFS), που κυμάνθηκε από 6.3 μέχρι και 12.6 μήνες, σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως της έκφρασης του PD-L1 (σύσταση 1Α, στις  διεθνείς κατευθυντήριες ογκολογικές οδηγίες/ NCCN Guidelines).

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΝΟΣΟ-ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ, ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ, ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΟ ΘΕΜΑ ΤΩΝ ‘ΜΕΓΑΛΩΝ Ή ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΟΓΚΩΝ’

Φυσικά, υπάρχει και η ομάδα αυτή των αισιόδοξων ερευνητών και κλινικών, που υποστηρίζει ότι ‘δεν πρέπει να φοβόμαστε’ την τοξικότητα από τους  συνδυασμούς  ανοσο- και χημειο- παραγόντων, αφού και στις 3 προαναφερθείσες κύριες, διεθνείς κλινικές μελέτες με το συνδυασμό των φαρμάκων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών δεν ήταν ούτε ποσοτικά ούτε ποιοτικά μεγαλύτερες (grade 5 παρενέργειες) από την τοξικότητα των χημειοθεραπευτικών, όταν αυτά χορηγούνται μόνα τους. Ειδικά, λοιπόν,  στην περίπτωση της ομάδας των ασθενών, που έχουν α/υψηλή έκφραση του δείκτη PD-L1, β/καλή γενική κλινική κατάσταση, χωρίς άλλα προβλήματα και μεγάλη συννοσηρότητα, και γ/δεδομένου ότι η τοξικότητα αυτών των φαρμάκων είναι όχι μόνο διαχειρίσιμη, αλλά κάθε μέρα όλο και περισσότερο εξοικειωνόμαστε οι κλινικοί Ογκολόγοι με τη νέα αυτή κατηγορία της ‘ανοσολογικής τοξικότητας’, ο συνδυασμός ανοσο-χημειοθεραπείας υποστηρίζεται ότι πρέπει αδιαμφισβήτητα να αποτελέσει το Gold Standard της 1^ης γραμμής θεραπείας του μεταστατικού ΜΜΚΠ.

Ωστόσο, υπάρχουν και εκείνοι που θεωρούν ότι ο συνδυασμός ανοσο-χημειοθεραπείας, παρά τα σχετικά καλύτερα αποτελέσματα στην επιβίωση των ασθενών, αποτελεί ταυτόχρονα και σημαντικό αντεπιχείρημα για να χορηγήσει κάποιος μόνο ανοσοθεραπεία: αφενός αυτή από μόνη της είναι σαφώς καλύτερα ανεκτή από τους ασθενείς και αφετέρου δεν έχει καταγραφεί μέχρι τώρα και θεαματικό –στατιστικής σημαντικότητας-  όφελος τόσο στο PFS, όσο και στη συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών αυτών με το συνδυασμό ανοσο-χημειοθεραπείας (KEYNOTE trials -024, 042, 189, 407). Επιπλέον, η λύση της ανοσοθεραπείας είναι πιο οικονομική για τη δημόσια υγεία, απαιτεί πολύ μικρότερο χρονικό διάστημα νοσηλείας των ασθενών  και μειωμένες ανάγκες για ειδική προθεραπεία και υποστηρικτική αγωγή σε αυτούς.

Αναπάντητα ερωτήματα μεταξύ των ογκολόγων δημιουργεί ακόμα το θέμα της ιδανικής αγωγής και προσέγγισης (μονοθεραπείες ή συνδυασμοί θεραπειών) στις περιπτώσεις ασθενών με ‘μεγάλους όγκους’ ή γενικότερα μεγάλο φορτίο νόσου: πρόκειται περί ΄μίας, αλλά μεγάλης μάζας; Πρόκειται για πολλαπλές, αλλά συρρέουσες μάζες; υπάρχουν ταυτόχρονα πολλαπλές εντοπίσεις στα οστά; συνυπάρχουν και σπλαγχνικές μεταστάσεις ή μεταστάσεις στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (εγκέφαλος) και αν ναι, αυτές είναι λίγες (ολιγομεταστατική νόσος) ή πολλές; Παρά τη συστηματική νόσο -γιατί ως τέτοια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ένα καρκίνωμα γενικότερα- μερίδα ειδικών προτείνει και τη λύση της τοπικής ακτινοθεραπείας, ως πιο άμεσα και γρήγορα αποτελεσματικής,  ειδικά μάλιστα στην κατηγορία εκείνη των ασθενών, που έχουν έντονα συμπτώματα και κατά συνέπεια κακή ποιότητα ζωής. Η χημειοθεραπεία εννοείται πως μπορεί να προστεθεί μετά από τους πρώτους 2 ή 3  κύκλους, και εφόσον πιστοποιηθεί απεικονιστικά στα πλαίσια επανασταδιοποίησης, πρόοδος νόσου.

Το σίγουρο είναι ένα: συγκριτικά με ότι ίσχυε πριν από μία ή ακόμα περισσότερο, δύο δεκαετίες, τα φάρμακα που είναι εγκεκριμένα παγκοσμίως αυτή τη στιγμή για τον ΜΜΚΠ είναι πολλαπλάσια και αποτελεσματικότερα. Με τις ολοένα αυξανόμενες γνώσεις μας στο πεδίο της μοριακής βιολογίας του καρκίνου, είμαστε σε τροχιά εξέλιξης ειδικά του Καρκίνου του Πνεύμονα σε μία χρονία νόσο, η οποία με τις κατάλληλες, παράλληλες ή διαδοχικές θεραπείες, θα διατρέχει πολλά πολλά χρόνια, διατηρώντας για τους ασθενείς τη βέλτιστη ποιότητα ζωής, που όλοι επιθυμούμε.