2020: Θεαματικές εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, αλλά οι μηχανισμοί αντίστασης παραμένουν – παρελθόν, παρόν & μέλλον

Από τη χημειοθεραπεία στη στοχευμένη θεραπεία – μηχανισμοί αντοχής

Τα τελευταία 5 χρόνια είναι πλέον προφανές, ότι η θεραπεία για τον Καρκίνο του Πνεύμονα έχει εξελιχθεί θεαματικά και απρόσμενα, χωρίς όμως αυτό να σημαίνει ότι δεν έχουμε ακόμα μακρύ δρόμο να διανύσουμε.  Η θετική αλλαγή πορείας ξεκίνησε πριν από περισσότερο από μια δεκαετία, όταν οι γνώσεις μας για την Μοριακή Βιολογία του Καρκίνου, ειδικά δε των συμπαγών νεοπλασμάτων και ακόμα περισσότερο του συχνότερου και πλεόν θανατηφόρου αυτών, του Καρκίνου του Πνεύμονα (ΚΠ), εξελίχθηκαν τόσο πολύ, ώστε μας έδωσαν το πλεονέκτημα να μάθουμε και να εντρυφήσουμε σε αρκετές -άγνωστες μέχρι τότε- ενδοκυττάριες διεργασίες, πολλούς μηχανισμούς και σημαντικά μονοπάτια-κλειδιά των καρκινικών κυττάρων.  Φυσικά και εννοείται πως οι γνώσεις αυτές χρόνο με το χρόνο πολλαπλασιάζονται και βαθαίνουν, αλλά δυστυχώς συνεχίζουν να αποτελούν την κορυφή μόνο του παγόβουνου, αυτού του τεράστιου, πολύπλοκου, πολυεπίπεδου και πολυπαραγοντικού κεφαλαίου, που ονομάζεται Καρκίνος. Έτσι, καταρχάς εντοπίστηκαν οι λεγόμενες οδηγοί-μεταλλάξεις: μεταλλάξεις δηλαδή οι οποίες ‘οδηγούν’ ένα μέχρι πρότινος φυσιολογικό κύτταρο να εξελιχθεί σε καρκινικό, να αρχίσει να πολλαπλασιάζεται αενάως, να απομακρύνεται από το όργανο όπου ανήκει και να ταξιδεύει σε άλλο σημείο/όργανο/σύστημα του οργανισμού, να εγκαθίσταται εκεί και να δημιουργεί νέες εστίες (μεταστάσεις). Το βασικό σε αυτή την ιστορία είναι ότι βρέθηκαν (αφού πέρασαν από την αναγκαία δίοδο των κλινικών μελετών, όπως όλα τα φάρμακα πριν εγκριθούν για ανθρώπινη χρήση) νέοι φαρμακευτικοί παράγοντες (μεγαλομοριακά μονοκλωνικά αντισώματα ή μικρότεροι, ειδικοί αναστολείς), που στρέφονται έναντι συναφών υποδοχέων στην επιφάνεια ή στο εσωτερικό των καρκινικών κυττάρων, που φέρουν τις αντίστοιχες μεταλλάξεις, συνδεόνται με αυτούς και οδηγούν το νεοπλασματικό κύτταρο σε θάνατο.

Το αποτέλεσμα αυτών είναι εξαιρετικό: ενώ πριν αρκετά χρόνια η θεραπεία ήταν μία και κοινή για όλους τους αρρώστους, πλέον άρχισε να εξατομικεύεται ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο του ΚΠ, που έχει ο συγκεκριμένος ασθενής (αδενοκαρκίνωμα ή πλακώδες καρκίνωμα) και ανάλογα με τους υποδοχείς και τις μεταλλάξεις, που φέρει το καρκινικό κύτταρο του κάθε ασθενούς (πχ EGFR mutant ή wild type). Με λίγα λόγια, είχαμε φθάσει αισίως στον καιρό της Στοχευμένης Θεραπείας (ΣΘ) και της Εξατομικευμένης Θεραπείας (ΕΘ). Προχωρήσαμε, όμως, ακόμη παραπέρα: ανευρέθησαν και άλλα γονίδια, και άλλες οδηγοί-μεταλλάξεις (ALK, ROS, BRAF, MET) και αντίστοιχοι νέοι παράγοντες ή αναστολείς εναντίον των παραπάνω, και μάλιστα φθάσαμε να διαθέτουμε εγκεκριμένους αναστολείς -από κάθε κατηγορία-  1^ης, 2^ης και 3^ης γενεάς! Το φαινόμενο αυτό, για τους Ογκολόγους προ 30 ετών θα φάνταζε ως σενάριο επιστημονικής φαντασίας!  Το άμεσο και εκπληκτικό αποτέλεσμα κυρίως των επιλογών της Στοχευμένης Θεραπείας (μαζί με τη μείωση του καπνίσματος από εκατομμύρια ανθρώπους) ήταν ο κύριος λόγος, όχι μόνο της πτώσης του ποσοστού των νέων περιπτώσεων με ΚΠ, αλλά και του συνεχώς αυξανόμενου ρυθμού αυτής της πτώσης, καθώς και της πτώσης της θνησιμότητας από ΚΠ, με βάση μία έρευνα που δημοσιεύθηκε στις 8 Ιανουαρίου 2020 από την American Cancer Society.

Η ανάγκη για την ανεύρεση πολλαπλών γενεών φαρμάκων δημιουργήθηκε εξαιτίας του αναπόφευκτου φαινoμένου της Αντοχής των Καρκινικών Κυττάρων (ΑΚΚ): κάποια στιγμή, μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα (δεν γνωρίζουμε ακόμα το πότε σε κάθε ασθενή ή το γιατί), το αντινεοπλασματικό φάρμακο (είτε είναι αυτό χημειοθεραπεία είτε στοχευμένη θεραπεία, δυστυχώς) παύει να δρα αποτελεσματικά και να προκαλεί αναστολή της νόσου και μείωση της καρκινικής βλάβης. Τα νεοπλασματικά κύτταρα, παρά το ‘βομβαρδισμό’ τους επιμένουν να πολλαπλασιάζονται και να πληθαίνουν ανεξέλεγκτα, άρα το μόνο που απομένει είναι να χτυπηθούν από έτερο φάρμακο άλλης γενιάς, στο οποίο είναι ‘αμάθητα’. Κάποια στιγμή της ζωής τους αντιστέκονται και στην νέα γενιά φαρμάκων, οπότε η θεραπεία περνάει και πάλι στην επόμενη γενιά (εφόσον υπάρχει!).

Θεραπεία & καρκίνος πνεύμονα: Ανοσοθεραπεία, Ανοσο-ογκολογία και Αντοχή

O 21^ος αιώνας χαρακτηρίζεται ως ο αιώνας της Ανοσο-Ογκολογίας: Χημειοθεραπεία, Στοχευμένη Θεραπεία, Εξατομικευμένη Θεραπεία παραμένουν ως έννοιες και ως θεραπευτικές προσεγγίσεις σε περιπτώσεις συμπαγών όγκων και φυσικά ασθενών με ΚΠ, αλλά: το μεγάλο άλμα στην επιβίωση έγινε τα τελευταία 2 χρόνια με την εφαρμογή της Ανοσοθεραπείας (ΑΘ) ΚΑΙ στον πιο συχνό εκ των νεοπλασμάτων Καρκίνο του Πνεύμονα.

Μικρά μόρια παρεμβάλλονται και συνδέονται στέρεα μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και εκείνων του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού μέσω και πάλι ειδικών υποδοχέων, υποβοηθώντας τα δεύτερα να θανατώσουν τα πρώτα:  μία δράση που αφενός διαρκεί πολύ μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από αυτό που χορηγείται το φάρμακο, αφετέρου στερείται των κλασικών παρενεργειών της ΧΜΘ. Από την αρχική εποχή της χορήγησης Ανοσοθεραπείας στα πλαίσια 2^ης ή 3^ης γραμμής θεραπείας, έχουμε εδώ και καιρό περάσει στην ΑΘ ως πρώτης γραμμής θεραπεία, αλλά και ακόμα περισσότερο σε συνδυασμό ΑΘ με ΧΜΘ, σε συνδυασμό 2 διαφορετικών παραγόντων ΑΘ, και το άμεσο μέλλον θα δείξει (βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ, τα αποτελέσματα των οποίων αναμένονται μέχρι το 2022) αν η ΑΘ θα έχει όφελος στην επιβίωση των ασθενών όταν χορηγηθεί ακόμα και ως προεγχειρητική θεραπεία στον ΚΠ.

Μηχανισμοί αντοχής των καρκινικών κυττάρων μελετήθηκαν και στην περίπτωση της ΑΘ. Ο Dr.John Heymach, Διευθυντής του Τμήματος Ογκολογίας Θώρακος και Κεφαλής-Τραχήλου στο University of Texas MD Anderson Cancer Center ανέλυσε του μηχανισμούς αντοχής και τους τρόπους αναστολής αυτών  τονίζωντας ότι εκτός από το φαινόμενο ανάπτυξης διαφορετικών μονοπατιών πολλαπλασιασμού, νέων διαφορετικών μεταλλάξεων (bypass signaling) ή ακόμα και της μετατροπής του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου του Πνεύμονα σε Μικροκυτταρικό (‘new year, new you’)  ενδέχεται να παίζει κυρίαρχο ρόλο και το γεγονός ότι διαφορετικοί κλώνοι καρκινικών κυττάρων που αναπτύσουν αντοχή στη θεραπεία μέσω διαφόρων μηχανισμών μπορεί να μοιράζονται την αποκαλούμενη ‘Collateral Sensitivity’, ως κομμάτι του μηχανισμού αντοχής τους: γίνωντας ανθεκτικά σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο τα καρκινικά κύτταρα χρειάζεται να ‘καλλιεργούν΄ την ασταμάτητη ανάπτυξή τους μέσω διαφορετικών μονοπατιών, και άρα κάνοντας αυτό μπορεί να καταστούν υπερευαίσθητα σε αναστολείς αυτών των νέων μονοπατιών. Το φαινόμενο της Collateral Sensitivity (‘παράπλευρη ευαισθησία’) έχει παρομοιαστεί από τους ερευνητές με τεχνητό κυτταρικό θάνατο, παρά το ότι δεν έχει ακριβώς αυτή τη σημασία. Στηρίζεται στη θεωρία ότι κάθε φάρμακο από μόνο του είναι θανατηφόρο για το αντίστοιχο κύτταρο, κάτω από συγκεκριμένες και μόνο συνθήκες. Ιδανικός στόχος του πρώτου φαρμάκου θα ήταν να προκαλέσει τέτοια αντίδραση, ώστε να καταστήσει τα καρκινικά κύτταρα (μέσω κατάλληλων υποδοχέων ή ακόμα και του μικροπεριβάλλοντος) απολύτως τρωτά στο δεύτερο φάρμακο, που θα ακολουθήσει.

Τα βήματα μας προς την κατεύθυνση μετατροπής του ΚΠ σε μία χρονία νόσο δεν είναι πλέον ούτε μικρά ούτε ασήμαντα: η Ανοσο-Ογκολογία έχει παίξει σε αυτό το σημείο ουσιαστικό ρόλο, χωρίς να παραγκωνίζονται οι λοιπές θεραπείες. Έπεται συνέχεια με ευτυχή κατάληξη τόσο για τη συνολική επιβίωση όσο και για την ποιότητα ζωής των ασθενών μας.