Πoιο είναι το παρόν και τι νεότερα αναμένουμε μέσα στο 2018;

Οι εξελίξεις στη θεραπεία του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) είναι θεαματικές κατά την τελευταία δεκαετία, κυρίως λόγω της εισαγωγής στη ‘φαρέτρα’ των όπλων μας, τόσο της Στοχευμένης ή Στοχεύουσας θεραπείας, όσο και της Ανοσοθεραπείας.

Τι περισσότερο αναμένουμε, λοιπόν, μέσα στο 2018 σχετικά με νέους παράγοντες – φάρμακα ή πώς θα μπορέσουμε να χρησιμοποιήσουμε με όσο το δυνατόν πιο αποτελεσματικό τρόπο αυτά που ήδη είναι εγκεκριμένα για τη θεραπεία του προχωρημένου/μεταστατικού ΜΜΚΠ; Ποιές είναι οι ομάδες εκείνες των ασθενών, που θα ωφεληθούν περισσότερο και με ποιούς βιολογικούς δείκτες θα τις εντοπίσουμε και διαχωρίσουμε;

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΥ  Ή  ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΥ ΜΜΚΠ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΧΗΜΕΙΟ – ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ.  ΠΑΡΟΝ  Ή  ΜΕΛΛΟΝ;

Το 2017, ο συνδυασμός δύο παραδοσιακών χημειοθεραπευτικών παραγόντων (Carboplatin και Pemetrexed) μαζί με ανοσοθεραπεία (Pembrolizumab) έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ από τον FDA, ως θεραπεία 1^ης γραμμής για το μεταστατικό ΜΜΚΠ μη-πλακώδους τύπου, ανεξάρτητα από τα επίπεδα έκφρασης του βιοδείκτη PD-L1 στους ασθενείς αυτούς. Η συγκεκριμένη έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της φάσεως ΙΙ κλινικής μελέτης KEYNOTE-021, κατά την οποία παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά, τόσο στη συνολική ανταπόκριση όσο και στο διάστημα ελεύθερο νόσου των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό, χωρίς όμως αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα να μεταφραστούν και σε αντίστοιχο, σημαντικό όφελος της συνολικής επιβίωσης αυτών των 123 ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ. Περιμένουμε, ωστόσο, και τα αποτελέσματα της αντίστοιχου σχεδιασμού, φάσεως ΙΙΙ κλινικής μελέτης KEYNOTE-189 (Carbo/Cisplatin+Pemetrexed ± Pembrolizumab) προκειμένου να επιβεβαιωθεί το όφελος, που έδειξε η προηγούμενη μελέτη φάσεως ΙΙ, ούτως ώστε να περάσει και στην καθημερινή κλινική πρακτική η θεραπεία των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ αδενικού τύπου, ανεξαρτήτως επιπέδων PD-L1, και με τους 3 προαναφερθέντες παράγοντες.

Αρκετές ακόμα κλινικές μελέτες συνδυασμού ανοσο-χημειοθεραπείας στα πλαίσια 1^ης γραμμής θεραπείας στον ΜΜΚΠ με διάφορους αναστολείς  (checkpoint inhibitors), όπως Atezolizumab, Nivolumab και Durvalumab, βρίσκονται σε εξέλιξη, τα αποτελέσματα των οποίων αναμένουμε να δημοσιευθούν μέσα στο 2018. Στο πρόσφατο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Ανοσο-Ογκολογίας (ESMO 2017) ανακοινώθηκαν τα πρώϊμα αποτελέσματα της επιβίωσης 1.200 νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με μεταστατικό, αδενο-ΜΜΚΠ, που είχαν λάβει συνδυασμό χημειοθεραπείας με  Bevacizumab (αντι-αγγειογενετικός παράγοντας) και ανοσοθεραπείας (Atezolizumab): αύξηση του διαστήματος μέχρι την υποτροπή 8.3 μηνών συγκριτικά με 6.8 μήνες των ασθενών, που δεν έλαβαν τον ανοσοθεραπευτικό παράγοντα (φάσεως ΙΙ, IMpower150).  Στο 2^ο εξάμηνο του 2018 αναμένονται τα αποτελέσματα τριών κλινικών μελετών φάσεως ΙΙΙ (IMpower130, IMpower131, IMpower132), στις οποίες ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ αδενικού τύπου έλαβαν χημειοθεραπεία με Carboplatin/Cisplatin και Paclitaxel/nab-Paclitaxel ή Pemetrexed, με ή χωρίς ανοσοθεραπεία με Atezolizumab.

ΤΙ ΙΣΧΥΕΙ ΣΗΜΕΡΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗΝ 1^ΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΥ  Ή ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΥ ΜΜΚΠ;

Μέσα στο τρέχον έτος, αναμένεται να έχουμε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το πιθανό όφελος στην επιβίωση μη-προθεραπευμένων ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ, μετά από θεραπεία με συνδυασμό ανοσοθεραπευτικών παραγόντων (PD-L1 και CTLA-4 inhibitors): α)στη φάσεως ΙΙ μελέτη CheckMate568 οι ασθενείς λαμβάνουν συνδυασμό Nivolumab+Ipilimumab, β)στη μεγάλη, τυχαιοποιημένη φάσεως ΙΙΙ κλινική μελέτη CheckMate227 τυχαιοποιούνται να λάβουν μονοθεραπεία με Nivolumab, συνδυασμό  Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab και χημειοθεραπεία ή μόνο χημειοθεραπεία, γ)στην MYSTIC trial τυχαιοποιούνται να λάβουν Durvalumab μονοθεραπεία,  Durvalumab+ Tremelimumab, ή μόνο πλατινούχο χημειοθεραπεία, δ)η NEPTUNE trial συγκρίνει το  συνδυασμό Durvalumab+Tremelimumab με εγκεκριμένους συνδυασμούς κλασικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων, και ε)η POSEIDEN trial συγκρίνει τρία σκέλη με Durvalumab μονοθεραπεία, συνδυασμό Durvalumab+Tremelimumab και χημειοθεραπεία και μόνο χημειοθεραπεία.

Τα αποτελέσματα όλων των προαναφερθεισών κλινικών μελετών θα βοηθήσουν σημαντικά, ώστε να μπορέσουμε να απαντήσουμε στα κρίσιμα ερωτήματα: Υπάρχει όντως σημαντικό όφελος στην επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ από τη χορήγηση συνδυασμού ανοσοθεραπευτικών; Αν ναι, τότε μήπως υπάρχει συγκεκριμένη ομάδα ασθενών που θα ωφεληθεί περισσότερο από το συνδυασμό; Με ποιά κριτήρια ή καλύτερα με τη βοήθεια ποιών βιοδεικτών θα μπορέσουμε να αναγνωρίσουμε αυτή την κατηγορία των ασθενών που θα ωφεληθούν; Ποιά η σχέση οφέλους-κόστους ενός τέτοιου αποτελεσματικού συνδυασμού ακριβών φαρμάκων, λαμβάνοντας υπόψην ότι τα παγκόσμια συστήματα Υγείας με δυσκολία αντέχουν το κόστος και μόνο του ενός εκ των δύο ανοσοθεραπευτικών παραγόντων;

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟ, ΣΤΑΔΙΟΥ ΙΙΙ ΜΜΚΠ

Στα τέλη του 2017, τα πολύ σημαντικά πρώϊμα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης PACIFIC που συνέκρινε το Durvalumab ως μονοθεραπεία έναντι placebo, στα πλαίσια θεραπείας συντήρησης, μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία ανεγχείρητου, σταδίου ΙΙΙ ΜΜΚΠ, ανακοινώθηκαν στο ESMO και δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine. Η μελέτη PACIFIC έδειξε σημαντικό όφελος στην επιβίωση των ασθενών που έλαβαν το φάρμακο (Διάστημα μέχρι την υποτροπή: 16.8 έναντι 5.6 μηνών, αντίστοιχα), κάτι που μπορεί να αλλάξει το τοπίο της θεραπείας του προχωρημένου/μεταστατικού ΜΜΚΠ μέσα στο 2018, ακόμα ίσως και τη συνολική επιβίωση των ασθενών αυτών.

ΝΕΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΜΜΚΠ

Το 2017 δημοσιεύθηκαν τα ώριμα αποτελέσματα επιβίωσης της φάσεως ΙΙΙ μελέτης FLAURA (ESMO 2017). Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό και κλινικό όφελος στο διάστημα μέχρι την υποτροπή σε ασθενείς με προχωρημένο/μεταστατικό ΜΜΚΠ (EGFR-mutant νόσος), που έλαβαν θεραπεία 1^ης γραμμής με Osimertinib (EGFR inhibitor), συγκριτικά με  την standard of care θεραπεία (19 vs 10 μηνών, αντίστοιχα).

Στην ALK(+) νόσο, το standard-of-care Crizotinib συγκρίνεται με το νέο φάρμακο Brigatinib, στα πλαίσια μελέτης φάσεως ΙΙΙ που βρίσκεται και αυτή σε εξέλιξη, ενώ  υπό διερεύνηση βρίσκονται και οι παράγοντες  Ensartinib και Lorlatinib, πάντα ως 1^ης γραμμής θεραπεία του ΜΜΚΠ. Μετά τα τελευταία αποτελέσματα της ALEX trial (ASCO 2017) ωστόσο,  μάλλον το Alectinib βρέθηκε ανώτερο συγκριτικά με το Crizotinib, όσον αφορά το διάστημα μέχρι την υποτροπή και άρα τον ρόλο του στην 1^ης γραμμής θεραπεία των ALK(+) ασθενών. Στα πλάισια 2^ης γραμμής θεραπεία, εκτός από το
ήδη εγκεκριμένο Ceritinib, μέσα στο 1^ο εξάμηνο του 2018 αναμένεται να εγκριθεί από τον FDA το Lorlatinib, κάτι που θα αλλάξει ριζικά το σκηνικό της ALK(+) νόσου.  Νέοι ALK αναστολείς ερευνώνται, γεγονός που σημαίνει ότι στο εγγύτατο μέλλον θα βρεθούμε αντιμέτωποι με την πρόκληση ποιόν αναστολέα να χορηγήσουμε πρώτο και ποιόν μετά την υποτροπή, δηλαδή τον τρόπο με τον οποίο θα τους χρησιμοποιήσουμε διαδοχικά προκειμένου να επιτύχουμε το βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα για τους ασθενείς.