Ελπίδα για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα (νεότερα δεδομένα από το ASCO 2021)

Τί γνωρίζουμε για τις μεταλλάξεις που κάνει ο καρκίνος του πνεύμονα; Τα τελευταία χρόνια, με την ολοένα και μεγαλύτερη κατανόηση της Μοριακής Βιολογίας του Καρκίνου, έχει εμπεδωθεί και η τεράστια σημασία των ‘οδηγών’ μεταλλάξεων ορισμένων γονιδίων (driver mutations): πρόκειται περί μεταλλάξεων, οι οποίες ευοδώνουν τόσο τη δημιουργία όσο και την εξέλιξη και επέκταση των καρκινωμάτων. Δύο είναι τα αντιπροσωπευτικότερα γονίδια , τα οποία μπορεί να μεταλλαχθούν: EGFR και KRAS. Ωστόσο, πολύ πρόσφατα αναγνωρίστηκαν υπότυποι αυτών των μεταλλάξεων των συγκεκριμένων γονιδίων (EGFR exon 20 insertion και KRAS G12C), οι οποίοι αποκαλούνται διεθνώς ‘superdrivers’, γιατί μπορεί να προκαλέσουν την εμφάνιση καρκίνου από μόνοι τους, χωρίς να επηρεάζονται ή να εξαρτώνται από μεταλλάξεις άλλων γονιδίων.

EGFR και στοχευμένες θεραπείες

Το πιο συχνό γονίδιο, που εμφανίζει μεταλλάξεις είναι το γονίδιο του υποδοχέα του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR): οι συχνότερες μεταλλάξεις, που ενεργοποιούν το γονίδιο αφορούν στα εξώνια 19, 20 και 21. Την τελευταία δεκαετία αναπτύχθηκαν με μεθόδους βιοτεχνολογίας ειδικά μοριακά φάρμακα, που ονομάζονται Αναστολείς της Τυροσινικής Κινάσης του EGFR (Tyrosine Kinase Inhibitors – TKIs),  τα οποία αναστέλλουν τη λειτουργία του πρωτεϊνικού παραγώγου του μεταλλαγμένου γονιδίου. Τα φάρμακα αυτά έχουν τόσο μεγάλη δραστικότητα σε ασθενείς, των οποίων οι όγκοι φέρουν τις μεταλλάξεις του EGFR,  ώστε συστήνονται εδώ και αρκετά χρόνια και από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), αλλά  και από τον αντίστοιχο Ευρωπαϊκό Οργανισμό (ΕΜΑ), ως  η μοναδική και η πλέον αποτελεσματική θεραπεία πρώτης γραμμής για τη συγκεκριμένη ομάδα έναντι της χημειοθεραπείας. Δυστυχώς, όμως, άνω του 50% των καρκινικών κυττάρων, κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της ζωής τους θα αναπτύξουν αντίσταση στη δράση των αναστολέων 1^ης και 2^ης γενεάς, κυρίως λόγω της εμφάνισης μιας δευτερογενούς μετάλλαξης, της Τ790Μ, που βρίσκεται στο εξώνιο 20 του EGFR. Το γεγονός αυτό  οδήγησε την έρευνα στο να αναπτυχθούν άλλοι, νεότεροι αναστολείς 3^ης γενιάς,  που στρέφονται έναντι αυτής ακριβώς της μετάλλαξης: το φάρμακο Osimertinib έχει ήδη εγκριθεί παγκοσμίως για αυτές τις περιπτώσεις (το 2017 ως θεραπεία 2^ης γραμμής, 18 Απριλίου 2018 ως θεραπεία 1^ης γραμμής, από τον FDA, σχεδόν παράλληλα και από τον ΕΜΑ).

Ενώ, λοιπόν, παραδοσιακά, οι μεταλλάξεις του εξώνιου 19 (Ex19 indels) και του 21 (L858R) έχουν καλύτερη απόκριση σε στοχευμένες θεραπείες, το αντίθετο ισχύει για τους φέροντες την Ex20 insertion του εξωνίου 20 (4-10% του συνόλου των θετικών EGFR ασθενών), οι οποίοι έχουν γενικά χειρότερη πρόγνωση, δεδομένου ότι οι παλαιότεροι αναστολείς ‘δουλεύουν’ στο 60-70% των ασθενών με τις κλασικές μεταλλάξεις μόνον. Διάφοροι στοχευτικοί παράγοντες έναντι της προαναφερθείσας ‘superdriver’ μετάλλαξης ερευνώνται την τελευταία διετία, με το Poziotinib να δείχνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, σε μια κλινική μελέτη φάσεως ΙΙ, αφού αρκετοί ασθενείς με την EGFR exon 20 insertion μετάλλαξη, που το έλαβαν είχαν σταθεροποίηση της νόσου τους και οι 67 στους 90 είχαν μείωση του καρκίνου. Έτερες μελέτες από την ομάδα ερυνητών του Heymach στο MD Anderson έδειξαν ποσοστά ανταπόκρισης στη θερααεία με Poziotinib της τάξεως του 30 με 40%.

Στις 21 Μαϊου 2021, ο FDA ενέκρινε προς κλινική χρήση το θεραπευτικό παράγοντα Amivantamab-vmj, ο οποίος είναι το πρώτο ανθρώπινο αντίσωμα, που στοχεύει τις μεταλλάξεις Ex20 ins και προορίζεται για πάσχοντες με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα (ΜΜΚΠ), που φέρουν μεταλλάξεις Ex20 ins.

Καρκίνος Πνεύμονα & Μεταλλάξεις: KRAS και στοχευμένες θεραπείες

Το KRAS γονίδιο ανήκει σε μια κατηγορία γονιδίων, τα οποία οταν μεταλλαχθούν, είναι γνωστό ότι μπορεί να προκαλέσουν τα φυσιολογικά κύτταρα να γίνουν καρκινικά. Το KRAS κωδικοποιεί για πρωτεϊνες, οι οποίες εμπλέκονται στη φυσιολογική σηματοδότηση μεταξύ των κυττάρων, αλλά οι μεταλλάξεις αναστέλλουν αυτά τα σήματα με αποτέλεσμα στον αέναο, χωρίς τέλος, πολλαπλασιασμό των παθολογικών κυττάρων. Οι μεταλλάξεις του KRAS κάνουν επίσης τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία. Μέχρι τώρα, έχουν περιγραφεί αρκετές μεταλλάξεις του KRAS, όπως οι G12D και G12C, από τις οποίες η τελευταία παίζει ιδιαίτερο ρόλο στον Καρκίνο του Πνεύμονα.

Το φάρμακο Sotorasib, ο μοναδικός παράγοντας, που είχε προχωρήσει πολύ στις κλινικές μελέτες, σχεδιάσθηκε με τέτοιον τρόπο, ώστε να ‘κλειδώνει’ τη σχετική με τον καρκίνο πρωτεϊνη σε ανενεργό φάση και άρα να μην μπορεί  πλεόν να σηματοδοτηθεί η διαδικασία της καρκινογένεσης. Τον Σεπτέμβριο 2020, δημοσιεύθηκαν για πρώτη φορά τα αποτελέσματα από μία πρώιμη μελέτη του Sotorasib, σύμφωνα με τα οποία ποσοστό 32% των ασθενών με Καρκίνο του Πνεύμονα ανταποκρίθηκε μετά από την χορήγηση του φαρμάκου και το συνολικό ποσοστό ελέγχου της νόσου άγγιξε το 88%. Τα ποσοστά αυτά επιβεβαιώθηκαν και από τη μελέτη φάσεως ΙΙ, που ακολούθησε, τον Ιανουάριο 2021 στο Παγκόσμιο Συνέδριο για τον Καρκίνο του Πνεύμονα (World Conference on Lung Cancer, WCLC) της International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Στην κλινική μελέτη φάσεως ΙΙ CodeBreak100 μετείχαν 126 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, των οποίων η νόσος επιδεινώθηκε μετά από προηγηθείσα χημειο- ή/και ανοσοθεραπεία 1^ης γραμμής: ο πρώτος KRAS αναστολέας που έδειξε διάστημα μέχρι την υποτροπή 6.8 μηνών, ποσοστά ανταπόκρισης 37% και διάμεση μείωση του όγκου μεταξύ όλων των ασθενών που ανταποκρίθηκαν ίση με 60%. Στις 16 Φεβρουαρίου 2021, ο FDA ενέκρινε το (από του στόματος) Sotorasib, ως θεραπεία 2^ης γραμμής και άνω, για τους ασθενείς με KRAS mG12C mutated μεταστατικό ΜΜΚΠ και στις 28 Μαϊου 2021 εγκρίθηκε πάλι από τον FDA ως θεραπεία 1^ης γραμμής για τον ίδιο πληθυσμό ασθενών.

Καρκίνος Πνεύμονα & Μεταλλάξεις: Εξερευνώντας το μέλλον

Οι KRAS G12C και EGFR exon 20 insertion μεταλλάξεις, μαζί με τις μεταλλάξεις του HER2 γονιδίου αποτελούν τις σύγχρονες προκλήσεις στην Ογκολογία του Θώρακα. Κλινικές μελέτες, που συνδυάζουν τα ήδη εγκεκριμένα φάρμακα για τις παραπάνω μεταλλάξεις μαζί με άλλους παλαιότερους στοχευτικούς παράγοντες ή ακόμα και με ανοσοθεραπεία, βρίσκονται σε εξέλιξη. Ο Dr Joel Neal, Καθηγητής στο Stanford University της Καλιφόρνια και βασικός ερευνητής πολλών ανάλογων κλινικών μελετών υπογραμμίζει πως «πρόκειται για μεταλλάξεις, οι οποίες μάλλον συμβαίνουν νωρίς κατά τη διαδικασία της καρκινογένεσης και άρα είναι πιο έυκολο να στοχευθούν, δεδομένου ότι αν ‘απενεργοποιηθούν’ οι πρωτεϊνες που απορρέουν από αυτές, τότε μεγάλο ποσοστό των νεοπλασματικών κυττάρων μπορεί να θανατωθεί ή τουλάχιστον να σταματήσει να πολλαπλασιάζεται».