Πότε πρέπει να προστεθεί η Χημειοθεραπεία στην Ανοσοθεραπεία;

Νεότερα Δεδομένα από το ASCO 2020

Καρκίνος πνεύμονα και ανοσοθεραπεία: Οι θεραπευτικές δυνατότητες έναντι του Καρκίνου του Πνεύμονα (ΚΠ) εξελίσσονται ταχύτατα, προσδίδοντας μέγιστο όφελος στη συνολική επιβίωση των ασθενών. Ήδη από το 2018, ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε 21 διαφορετικά φάρμακα ή συνδυασμό παραγόντων για τη θεραπεία των διαφόρων μορφών του ΚΠ, με μόλις 6 από αυτά να έχουν εγκριθεί μέσα στον Μάιο 2020. Επί του παρόντος, πολλαπλές κλινικές μελέτες με φάρμακα έναντι πιθανών μοριακών στόχων, καθώς και φάρμακα για τον πρώϊμου σταδίου ΚΠ είναι σε εξέλιξη.

Κάθε ασθενής πλέον αντιμετωπίζεται όχι μόνο από τον Παθολόγο-Ογκολόγο, όπως παλαιότερα αλλά πιο σφαιρικά, λαμβάνοντας υπ’όψιν τις δυνατότητες της Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, της Χειρουργικής Ογκολογίας και της Επεμβατικής Ακτινολογίας. Για παράδειγμα, η ακτινοθεραπεία σε μεταστατικό ΚΠ μετά από ανταπόκριση της νόσου στη συστηματική χημειοθεραπεία είναι κάτι που πλέον αποτελεί σταθερή πρακτική (όταν υπάρχει φυσικά απόλυτη ένδειξη), κάτι που πριν μερικά χρόνια δεν γινόταν. Ένα ακόμα χαρακτηριστικό παράδειγμα σχετικά με τα προαναφερόμενα και μάλιστα μετά τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης (φάσεως 3) ADAURA, που ανακοινώθηκαν στο φετινό συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) είναι και τούτο:  η χορήγηση του Osimertinib (αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ΤΚΙ, δηλαδή αναστολέας των υποδοχέων του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα που φέρουν τις μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης EGFRm και ΤΚΙ-ανθεκτική μετάλλαξη Τ790Μ) σε ασθενείς με πλήρως εξαιρεθέν ΚΠ, θα αλλάξει σίγουρα το σκηνικό της αντιμετώπισης του Μη Μικροκυτταρικού ΚΠ (ΜΜΚΠ), αφού οι ασθενείς αυτοί δεν έχουν ακόμα με τα ισχύοντα δεδομένα ένδειξη για τέτοιου είδους προληπτική θεραπεία ή έχουν ένδειξη μόνο για προληπτική χημειοθεραπεία μετά το χειρουργείο τους.

Τέλος, έχει γίνει πια καθημερινή πρακτική να ελέγχονται όλοι οι ασθενείς μετά απο χειρουργείο για Καρκίνο του Πνεύμονα για ανεύρεση πιθανών μεταλλάξεων, έναντι των οποίων υπάρχουν διαθέσιμοι εγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες παγκοσμίως και οι οποίοι δυνητικά θα μπορούσαν να χορηγηθούν σε περίπτωση μελλοντικής υποτροπής της νόσου. Είναι πάντως γεγονός ότι όσο περισσότερο κατανοούμε τη μοριακή βιολογία του ΚΠ, τόσο πιο εύκολα και αποτελεσματικά θα μπορούμε να προσφέρουμε στους ασθενείς αυτούς, από άποψη διάρκειας της ύφεσης της νόσου, αλλά και της ποιότητας της ζωής τους.

Εάν δει κανείς τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών σε ασθενείς με σταδίου IV μεταστατικό ΚΠ, που έλαβαν ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες, θα συνειδητοποιήσει ότι σε ένα μη αμελητέο ποσοστό ασθενών δεν παρατηρήθηκε υποτροπή της νόσου, ακόμα και 5 έτη μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Και εδώ είναι ακριβώς το επιστημονικό πεδίο στο οποίο διεξάγονται οι περισσότερες και μεγαλύτερες κλινικές μελέτες και που περιμένουμε ίσως τα θεαματικότερα αποτελέσματα:  ‘τρέχουν’ ή και έχουν ολοκληρωθεί ήδη κλινικές μελέτες, στις οποίες χορηγείται ανοσοθεραπεία προ- ή και μετεγχειρητικά, με σκοπό να βελτιωθει η συνολική επιβίωση των ασθενών μετά από ριζικό χειρουργέιο ή μετά από συνδυασμό διαδοχικά χειρουργείου και συστηματικής χημειοθεραπείας. Όπως για παράδειγμα, η ήδη δημοσιευμένη μελέτη του Durvalumab: δεκαετίες ολόκληρες πέρασαν χωρίς κανένα απολύτως θετικό μήνυμα για τους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ΚΠ, που ελάμβαναν χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, αλλά που η νόσος τους δυστυχώς δεν έμενε σταθερή και εξελισσόταν. Είχαν δοκιμαστεί όλοι οι πιθανοί συνδυασμοί, η νόσος παρέμενε ανεγχείρητη, ενώ αντίθετα η ποιότητα ζωής χειροτέρευε. Και ξαφνικά, μετά τα αποτελέσματα της μελέτης του Durvalumab, με τη χορήγησή του (ως συντήρηση, βασικά) για ένα έτος σε αυτούς που είχαν λάβει χημειο- και ακτινοθεραπεία και είχαν ανταποκριθεί, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών δεν υποτροπίασε και ένα ακόμα σημαντικό ποσοστό ιάθηκε.

Και ο κατάλογος των νέων μοριακών στόχων – μεταλλάξεων και των αντίστοιχων φαρμάκων τους συνεχίζεται. Μεταλλάξεις MET, HER2, BRAF:  φάρμακα για αυτές αρχίζουν να εγκρίνονται παγκοσμίως, Capmatinib για μετάλλαξη του MET (εξώνιο 14), Entrectinib για το ROS1. Παράγοντες που, ναι μεν δεν προσφέρουν ίαση και στοχεύουν αποκλειστικά στο να μειώσουν τη κύρια χωροκατακτητική εξεργασία, αλλά που η μείωση αυτή (στόχος μας είναι) να διαρκέσει για όσο το δυνατόν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, φτάνωντας κάποτε και στην πλήρη ίαση.

Ανά τον κόσμο, με βάση τις τρέχουσες Κατευθυντήριες Οδηγίες (Practice Guidelines)  ισχύουν τα κάτωθι: εάν ένας ασθενής πάσχει από ΚΠ, ο οποίος δεν φέρει καμμία απολύτως οδηγό μετάλλαξη – μοριακό στόχο, τότε λαμβάνει ανοσοθεραπεία με τους λεγόμενους αναστολείς σημείων ελέγχου ή CheckPoint Inhibitors (CPI), δηλαδή anti-PD-1 ή anti-PD-L1 παράγοντα, ανεξαρτήτως ιστολογικού τύπου του καρκινώματος (αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες καρκίνωμα ή ακόμα και Μικροκυτταρικό Καρκίνωμα Πνεύμονα). Αρκετές κλινικές μελέτες, τα αποτελέσματα των οποίων παρουσιάσθηκαν και φέτος στο ASCO 2020 δίδουν επιπρόσθετες σημαντικές πληροφορίες, χρήσιμες για τις θεραπευτικές μας αποφάσεις.

Ο Ramalingham και οι συνεργάτες ανακοίνωσαν αποτελέσματα απο τη μελέτη συνδυασμού Ipilimumab με Nivolumab  έναντι απλής χημειοθεραπείας, σε upfront setting: παρατηρήθηκε όφελος στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό, και μάλιστα το όφελος από τη χορήγηση αυτών των παραγόντων διήρκεσε έως και 3 χρόνια, κάτι που όπως γίνεται εύκολα αντιληπτό ανόιγει νέους θεραπευτικούς δρόμους, ακόμα και για την ίαση! Σε έτερη κλινική μελέτη των Reck και συνεργατών χορηγήθηκε συνδυασμός Ipilimumab και Nivolumab μαζί με χημειοθεραπεία, όπου και εδω το αποτέλεσμα ήταν ενθαρρυντικό: διαπιστωθηκε όφελος στη συνολική επιβίωση αυτών των ασθενών έναντι εκείνων που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία, με το κόστος φυσικά της αυξημένης μεν, διαχειρήσιμης δε τοξικότητας. Τρίτη κατά σειρά ανάλογη φετινή μελέτη των Leighl και συνεργατών ήταν αρνητική, παρά το ότι φάνημε πως η ομάδα των ασθενών που εκτός από το συνδυασμό Durvalumab με Tremelimumab έλαβε ταυτόχρονα και χημειοθεραπεία οφελήθηκε περισσότερο συγκριτικά με  εκείνους, που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Τέλος, μία ακόμα μελέτη των Rodriguez-Abreu και συνεργατών διερεύνησε την πιθανή θετική δράση ενός νέου αναστολέα (anti-TIGIT αντίσωμα), του Tiragolumab, το οποίο χορηγήθηκε μαζί με το γνωστό Atezolizumab και έδειξε υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης και μεγαλύτερο διάστημα μέχρι την υποτροπή της νόσου συγκριτικά με τη λήψη μόνον  Atezolizumab.  Τέλος, νεότερη μελέτη φάσεως 3 (ORIENT-11), που ανακοινώθηκε στο παγκόσμιο συνέδριο IASLC 2020 (International Association for the Study of Lung Cancer) έδειξε ότι, στα πλαίσια 1^ης γραμμής θεραπείας, η προσθήκη του νέου αναστολέα anti-PD-1 Sintilimab (ανθρώπινο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα) στο χημειοθεραπευτικό συνδυασμό Πλατίνης και Πεμετρεξάτης, σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό αδενικαρκίνωμα Πνεύμονα οδήγησε σε όφελος στην επιβίωση μέχρι την υποτροπή των ασθενών (9 μήνες έναντι 5 μηνών στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία, σε όλες τις υποομάδες ασθενών, ανεξαρτήτως επιπέδων PD-L-1 ), με ενθαρρυντικά ποσοστά ανταπόκρισης και διάρκεια ανταπόκρισης, καθώς και διαχειρίσιμη τοξικότητα.

Είναι αδόκιμο, βέβαια, να γίνεται σύγκριση μεταξύ των διαφόρων μελετών, αλλά διαφαίνεται άτυπα ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό παραγόντων τα πηγαίνουν καλύτερα, αν και ακόμα δεν μπορεί να διευκρινιστεί ποιός είναι ο ιδανικότερος συνδυασμός,  που θα προσδώσει το μέγιστο όφελος στην επιβίωση αυτών των αρρώστων. Πάντως, σε γενικές γραμμές, όσο περισσότερο συμπτωματικός είναι ένας ασθενής και φέρει μεγαλύτερο φορτίο νόσου, τόσο πιο ‘ογκολογικά ορθό’ είναι να λαμβάνει χημειοθεραπεία μεταξύ των θεραπευτικών παραγόντων, προσβλέποντας σε μια πιο ταχεία ανακούφιση από τα συμπτώματα που τον ταλαιπωρούν.

Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα στο πεδίο του Καρκίνου του Πνεύμονα αποτελεί αντιπροσωπευτικό παράδειγμα των θεαματικών εξελίξεων στη θεραπεία ενός από τα συχνότερα νεοπλάσματα, και ταυτόχρονα αντιπροσωπευτικό παράδειγμα του πόσο έχει προχωρήσει η κατανόηση της μοριακής βιολογίας του Καρκίνου. Ωστόσο, οι εξελίξεις δεν έχουν πάντα αντίκρισμα στην καθ’ημέρα κλινική ογκολογική πρακτική, κυρίως λόγω του ότι η πληθώρα των θεραπευτικών αλλαγών μάλλον απαιτεί όχι μόνο περισσότερο χρόνο αλλά και αρτιότερη κατάρτιση των κλινικών ογκολόγων, προκειμένου αυτές να εμπεδωθούν από τους ιατρούς, να ενημερωθούν οι τελευταίοι και άρα να εμπιστευθούν / πειστούν για το αποτέλεσμα των πρώτων. Στόχος μας ήταν και παραμένει η θεραπευτική προσέγγιση του ασθενούς με καρκίνο να είναι όσο πιο κοντά μπορούμε σε αυτό που λέγεται ως “best evidence-based practices”, δηλαδή «ιδανική -βασισμένη σε ενδείξεις- θεραπεία».