2022: οι Νέες Στοχευμένες Θεραπείες για τον Καρκίνο του Πνεύμονα

Ανοσοθεραπεία: Εισαγωγή

Η έλευση των αναστολέων σημείων ελέγχου PD-1 και PD-L1 (Checkpoint Inhibitors, CIs), οι οποίοι συγκαταλέγονται στους πλέον σύγχρονους παράγοντες Ανοσοθεραπείας της φαρμακευτικής μας φαρέτρας έχει αλλάξει εδώ και αρκετά χρόνια το θεραπευτικό σκηνικό του προχωρημένου και μεταστατικού Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα (ΜΜΚΠ), παρά το ότι μόνο το 20% των ασθενών, που θα λάβουν Ανοσοθεραπεία θα επιβιώσουν στην πενταετία. Νέοι παράγοντες, που θα εξελίξουν τη θεραπευτική προσέγγισή μας, είναι απαραίτητοι για αυτό ακριβώς το 80% των ασθενών με μεταστατικό ΜΜΚΠ, που θα υποτροπιάσει και ενώ έχει λάβει θεραπεία με CIs, κυρίως δε για αυτούς των οποίων οι όγκοι φέρουν γνωστές οδηγούς-μεταλλάξεις στη μοριακή τους υπογραφή (Oncogenic Driver Mutations).

Όπως τονίζει η Dr Melissa L. Johnson, Ογκολόγος Διευθύντρια του Sarrah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, Nashville, USA, «η ολοένα αναπτυσσσόμενη λίστα συγκεκριμένων μοριακών βιοδεικτών στον προχωρημένο ΜΜΚΠ -για τους οποίους διαθέτουμε ήδη στοχευμένους θεραπευτικούς παράγοντες-αναστολείς εγκεκριμένους από το FDA-  περιλαμβάνουν τους παρακάτω ‘στόχους’: EGFR, ALK, ROS1, BRAF, V600E, NTRK, MET exon 14 skipping και KRAS G12C μεταλλάξεις. Όταν ογκολογικοί ασθενείς με κάποια οδηγό-μετάλλαξη θεραπεύονται με στοχευμένες θεραπείες , τότε επιβιώνουν έως και 3 χρόνια συγκριτικά με το περίπου 1 έτος επιβίωσης των λοιπών ασθενών. Ακόμα και στις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες δεν διαθέτουμε ικανοποιητική ποσότητα βιοπτικού υλικού-ιστού, η NILE μελέτη έδειξε ότι μπορούμε να ανιχνεύσουμε στοχεύσιμες οδηγούς-μεταλλάξεις του ΜΜΚΠ εξίσου αξιόπιστα στην υγρή βιοψία, δηλαδή στο πλάσμα του ασθενούς μέσω του κυκλοφορούντος DNA των καρκινικών κυττάρων (plasma-based comprehensive genomic profiling / cell-free circulating tumor DNA)».

Ανοσοθεραπεία: EGFR Exon 20 Insertions και KRAS G12C Μεταλλάξεις

Παρά το ότι οι μεταλλάξεις του EGFR εξωνίου 20 (insertions) αποτελούν μόνο το 5% του συνόλου των EGFR μεταλλάξεων και μόλις το 2% των γνωστών οδηγών-μεταλλάξεων στα συμπαγή νεοπλάσματα, το FDA (Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων & Φαρμάκων) ενέκρινε μέσα στους τελευταίους 18 μήνες, δύο φαρμακευτικούς παράγοντες έναντι του EGFR: το Amivantanab, ένα διπλό αντίσωμα έναντι των EGFR exon 20 insertion και MET μεταλλάξεων για ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή/και μεταστατικό ΜΜΚΠ, με 40% ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία, 11 μήνες διάρκεια ανταπόκρισης και 8 μήνες διάστημα μέχρι την υποτροπή, με βάση την κλινική μελέτη φάσεως Ι CHRYSALIS (1). Και το έτερο από του στόματος αντίσωμα Mobocertinib, με 30% ποστοστό ανταπόκρισης σε μία  φάσεως Ι/ΙΙ ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη. Παρά το παρόμοιο προφίλ αποτελεσματικότητας των παραπάνω δύο φαρμάκων σημειώνονται αξιόλογες διαφορές μεταξύ τους, οι οποίες εντοπίζονται στην οδό χορήγησης και στις παρενέργειές τους, με κυριότερη τις διαρροικές κενώσεις στο 90% των ασθενών, που λαμβάνουν Mobocertinib (2).

Οι μεταλλάξεις του KRAS παρατηρούνται περίπου στο 30% των ασθενών με νεοπλάσματα πνεύμονα, ενώ ειδικά οι μεταλλάξεις του KRAS G12C στο 13% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΜΜΚΠ. Μέχρι τώρα, μόνο ένα φάρμακο έναντι της KRAS G12C είναι εγκεκριμένο από τον FDA, το Sotoracib (3), ενώ έτερος παράγοντας (Adagrasib) έχει λάβει προσωρινή έγκριση υπό παρακολούθηση από τον FDA. Αναφέρεται παρόμοιος μηχανισμός δράσης των δύο σκευασμάτων, ενώ για το Sotoracib περιγράφεται διάστημα μέχρι την υποτροπή και συνολική επιβίωση 6.8 και 12.5 μήνες, αντίστοιχα. Τα στατιστικά στοιχεία που αφορούν στους δείκτες επιβίωσης για το Adagrasib δεν έχουν ωριμάσει ακόμα, ενώ αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών, η ναυτία, η κόπωση, οι διάρροιες και τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα περιγράφονται ως οι κυριότερες. Σε γενικές γραμμές, αναφέρει η Dr Johnson, τα φάρμακα αυτά είναι καλώς ανεκτά από τους ασθενείς, σε σημείο που οι περισσότεροι τα έλαβαν χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα για ένα έτος περίπου (4).

2^ης γραμμής θεραπεία ΜΜΚΠ: HER2/HER3 μεταλλάξεις και Trop-2 έκφραση

Για το 80% των ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ, που θα υποτροπιάσει μετά από θεραπεία 1^ης γραμμής, τα σύμπλοκα αντισώματος-φαρμάκου (antibody-drug conjugate) αποτελούν πλέον αποτελεσματική και παγκοσμίως αποδεκτή και εγκεκριμένη θεραπεία. Η DESTINY-Lung01 κλινική μελέτη έδειξε σημαντική δράδη του συμπλόκου αντι-HER2 αντισώματος με αντινεοπλασματικό φάρμακο: HER2-directed antibody–drug conjugate fam–Trastuzumab Deruxtecan–nxki (T–DXd) σε προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ, που φέρουν μετάλλαξη του HER2 (5). Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, που καταγράφηκε έφτασε στο 60%, το διάστημα μέχρι την υποτροπή ήταν 8 μήνες, ενώ η συνολική επιβίωση έφτασε τους 17.8 μήνες, αποτελέσματα πλέον ενθαρρυντικά, που θα οδηγήσουν σε έγκριση του συγκεκριμένου συμπλόκου για τον ΜΜΚΠ από τον FDA σύντομα. Ωστόσο, οι ερευνητές υποστηρίζουν πως το συγκεκριμένο σκεύασμα για να είναι τόσο αποτελεσματικό απαιτεί υψηλή HER2 έκφραση (ανοσοϊστοχημικά, IHC 3+), διαφορετικά οι δείκτες επιβίωσης γενικά στους ασθενείς με απλή υπερέκφρασή του είναι μέτριοι (ποσοστό ανταπόκρισης 24%, διάστημα μέχρι την υποτροπή 5 μήνες, συνολική επιβίωση 11 μήνες).

Το HER3 εκφράζεται στους περισσότερους καρκίνους πνεύμονα,  συμπεριλαμβανομένου του 80% των EGFR-μεταλλαγμένων ΜΜΚΠ, και η εμφάνισή του συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση. Το Patritumab Deruxtecan, ένα νέο σύμπλοκο αντι-HER3 και φαρμάκου (HER3-directed antibody–drug conjugate) μέχρι τώρα έχει επιδείξει αξιόλογα αποτελέσματα: ανταποκρίσεις που έφτασαν το 39% σε ασθενείς με EGFR-μεταλλαγμένο ΜΜΚΠ που ανέπτυξαν αντοχή και υποτροπίασαν στη θεραπεία με το Osimertinib, διάστημα μέχρι την υποτροπή περίπου 8 μηνών, και ποσοστό ελέγχου της νόσου έως και 72% (6).

Η Trop-2 είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεϊνη, η οποία παρουσιάζει υψηλή έκφραση στον ΜΜΚΠ, αλλά και σε άλλα συμπαγή νεοπλάσματα. Υψηλή έκφρασή της συνοδεύεται με φτωχή πρόγνωση αυτών των ασθενών. Δύο σχετικά σύμπλοκα αντισώματος-φαρμάκου ερευνώνται παγκοσμίως προς το παρόν: το λεγόμενο Sacitumumab govitecan–hziy (7), το οποίο εγκρίθηκε πρόσφατα στον μεταστατικό καρκίνο μαστού, αφού έδειξε ποσοστά ανταπόκρισης έως και 20%, και το Datopotamab deruxtecan με ποσοστά ανταπόκρισης 34% σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού, στα πλαίσια 2^ης και άνω γραμμής θεραπείας (8), με αντίστοιχες μελέτες να βρίσκονται σε εξέλιξη και για τον ΜΜΚΠ.

Είναι πλέον γεγονός στην Κλινική Ογκολογία, ότι όσο αυξάνουν με τη βοήθεια της μοριακής βιολογίας των όγκων, οι πιθανοί ‘στόχοι΄ ή οι πιθανές στοχεύσιμες μεταλλάξεις, άλλο τόσο αυξάνουν ετησίως και τα παγκοσμίως εγκεκριμένα φάρμακα έναντι ακριβώς αυτών των στόχων, με τελικό αποδέκτη τη βελτίωση της ζωής των ασθενών,  ποσοτικά αλλά και ποιοτικά.